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Mar 29, 2024

Sicherheit und Immunogenität eines SARS

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4551 (2023) Diesen Artikel zitieren 2243 Zugriffe auf 115 Altmetric Metrics-Details Ein Gamma-Variante-RBD-basierter adjuvantierter Impfstoff mit Aluminiumhydroxid namens ARVAC

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4551 (2023) Diesen Artikel zitieren

2243 Zugriffe

115 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Für eine erste klinische Studie am Menschen wurde ein Gamma-Variante-RBD-basierter adjuvantierter Impfstoff mit Aluminiumhydroxid namens ARVAC CG ausgewählt. Gesunde männliche und weibliche Teilnehmer (18–55 Jahre alt) mit einem vollständigen COVID-19-Primärimpfplan erhielten zwei intramuskuläre Dosen entweder einer niedrigen oder einer hohen Dosis ARVAC CG. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit. Das sekundäre Ziel war die humorale Immunogenität. Als Forschungsziel wurden zelluläre Immunantworten untersucht. Die Studie wurde prospektiv in PRIISA.BA (Registrierungscode 6564) und ANMAT registriert und nachträglich in ClinicalTrials.gov (NCT05656508) registriert. Proben von Teilnehmern einer vom Gesundheitsministerium der Provinz Buenos Aires umgesetzten Überwachungsstrategie, die mit BNT162b2 geboostert wurden, wurden ebenfalls analysiert, um sie mit der Boosterwirkung von ARVAC CG zu vergleichen. ARVAC CG weist ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil, eine robuste und breite Booster-Reaktion neutralisierender Antikörper gegen den Ancestral-Stamm von SARS-CoV-2 und die besorgniserregenden Varianten Gamma, Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.5 sowie einen Booster-Effekt auf T-Zell-Immunität bei Personen, die zuvor mit verschiedenen COVID-19-Impfstoffplattformen immunisiert wurden.

Das schwere akute respiratorische Virus 2 (SARS-CoV-2) wurde erstmals im November 2019 identifiziert und bald darauf wirkten sich neu auftretende Virusvarianten dramatisch auf die Dynamik der weltweiten Ausbreitung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) aus. Diese Virusvarianten sind im Allgemeinen ansteckender als frühere Stämme. Darüber hinaus sind einige Varianten in der Lage, sich immunologisch und/oder therapeutisch zu entziehen1,2.

Zahlreiche Impfstoffe wurden entwickelt und haben sich als wirksam erwiesen, um vor schweren Erkrankungen, Krankenhausaufenthalten und tödlichen Folgen zu schützen3,4,5. In Argentinien wurden mehrere Plattformen für COVID-19-Impfstoffe eingeführt, darunter inaktivierte Impfstoffe (BBIBP-CorV), virale Vektorimpfstoffe (Sputnik V, AZD1222, CanSino) und mRNA-Impfstoffe (BNT162b2 und mRNA-1273). Abdeckung der Bevölkerung mit vollständiger Primärimpfserie6,7. Aufgrund der nachlassenden Immunität und des Auftretens hoch übertragbarer Immunflucht-Virusvarianten reichten Zwei-Dosen-Impfprogramme gegen COVID-19 jedoch möglicherweise nicht aus, um durch diese Varianten verursachte Durchbruchinfektionen zu verhindern8,9. Klinische Studien deuten darauf hin, dass eine Auffrischimpfung mit an Varianten angepassten Impfstoffen die Wirksamkeit des Impfstoffs (VE) optimieren und starke und breite Immunantworten auslösen würde10,11,12.

Die Pandemie hat Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs), die etwa 85 % der Weltbevölkerung ausmachen, überproportional betroffen. Daher bleibt eine Pandemie eine Bedrohung, sofern sich die meisten Menschen nicht impfen lassen. Als Reaktion auf die durch die COVID-19-Pandemie verursachten Einschränkungen und den eingeschränkten Zugang vieler lateinamerikanischer Länder zu teuren Impfstoffen startete Laboratorio Pablo Cassará SRL, ein argentinisches Pharmaunternehmen, ein Impfstoffentwicklungsprogramm gegen SARS-CoV-2. ARVAC CG ist ein Rezeptor-Bindungsdomänen (RBD)-basierter Impfstoffkandidat mit Protein-Aluminiumhydroxid-Adjuvans, der vollständig in Argentinien entwickelt und hergestellt wurde und als Auffrischungs- oder Primärimpfstoff gegen SARS-CoV-2 eingesetzt werden soll. Bei dem Impfstoff handelt es sich um einen variantenadaptierten Impfstoff, der auf der stark immunevasiven Gamma-SARS-CoV-2-Variante (VOC) basiert. Nichtklinische Studien dieses Impfstoffprototyps an Mäusen zeigten, dass der Impfstoffkandidat der Gamma-Variante immunogener ist und eine breitere nAb-Reaktion hervorruft als der Impfstoffkandidat von Ancestral13.

In diesem Zwischenbericht werden Sicherheits- und Immunogenitätsdaten nach einer Auffrischungsdosis des ARVAC CG-Impfstoffs aus einer laufenden ersten Phase-1-Studie am Menschen vorgestellt. ARVAC CG weist ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil, eine robuste und breite Booster-Reaktion neutralisierender Antikörper gegen den Ancestral-Stamm von SARS-CoV-2, die Gamma-Variante und andere VOCs (Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.5) auf und a Booster-Effekt auf die T-Zell-Immunität bei Verwendung als Booster bei Personen, die zuvor mit verschiedenen COVID-19-Impfstoffplattformen immunisiert wurden.

Das Flussdiagramm der Studie ist in Abb. 1 dargestellt. Die demografischen Merkmale der Teilnehmer sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Impfung mit ARVAC CG wurde gut vertragen, mit leichten bis mäßigen Reaktogenitätsprofilen (Abb. 2a). Insgesamt wurden erbetene lokale unerwünschte Ereignisse (UE) nach der ersten Impfdosis häufiger festgestellt als nach der zweiten. Bei 68,3 % der Freiwilligen der Gruppe A (25 µg Impfstoff) wurde nach der ersten Verabreichung und bei 47,5 % nach der zweiten Verabreichung mindestens eine lokale UE beobachtet (p = 0,026). In Gruppe B (50 µg Impfstoff) berichteten 60,0 % der Freiwilligen über mindestens ein lokales UE nach der ersten Injektion, während 27,8 % nach der zweiten Injektion berichteten (p = 0,0585) (Ergänzungstabelle 1).

Studienprofil, das die Studiengruppen, die Anzahl der Teilnehmer und die erhaltene Impfdosis zeigt.

a Prozentsatz der Teilnehmer in jeder Studiengruppe mit den angegebenen Nebenwirkungen an der Injektionsstelle bis zu 7 Tage nach der ersten oder zweiten Injektion. b Prozentsatz der Teilnehmer in jeder Studiengruppe mit den angegebenen systemischen Nebenwirkungen, die bis zu 28 Tage nach jeder Impfstoffverabreichung aufgezeichnet wurden. Die Ereignisse wurden gemäß der FDA-Toxizitätsbewertungsskala für gesunde erwachsene und jugendliche Freiwillige, die an klinischen Studien mit präventiven Impfstoffen teilnahmen, klassifiziert (leicht (Grad 1), mäßig (Grad 2), schwer (Grad 3), potenziell lebensbedrohlich (Grad 4))28 .

Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen Unwohlsein/Druckempfindlichkeit und Schmerzen an der Injektionsstelle (Abb. 2a). Alle Reaktionen waren vorübergehend und verursachten keine Komplikationen.

Systemische Nebenwirkungen waren seltener. Die gemeldete Häufigkeit angeforderter/unaufgeforderter systemischer Nebenwirkungen unterschied sich zwischen der ersten und der zweiten Dosis für beide Gruppen nicht signifikant. In Gruppe A berichteten 33,3 % bzw. 35,6 % der Freiwilligen über mindestens ein systemisches UE nach der ersten bzw. zweiten Verabreichung (p = 0,848), während in Gruppe B 40,0 % bzw. 22,2 % der Freiwilligen mindestens berichteten jeweils ein systemisches UE nach jeder Dosis (p = 0,485) (Ergänzungstabelle 1).

Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie und Müdigkeit (Abb. 2b). Es wurde nur ein Fall von eintägigem Fieber (38,3 °C) gemeldet. Bemerkenswert ist, dass 89,9 % der gemeldeten Nebenwirkungen vom Grad 1 waren und es keine schwerwiegenden Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher gab (Ergänzungstabelle 1).

Es wurden keine abnormalen Laborwerte gemeldet, die klinisch signifikant wären. Während der Studie kam es zu keinen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Todesfällen oder Abbrüchen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses. Es wurden keine Fälle von Guillain-Barré-Syndrom, thromboembolischen Ereignissen, Myokarditis oder Perikarditis oder anderen UE von besonderem Interesse gemeldet.

Nach 14 Tagen der ersten ARVAC CG-Boosterverabreichung wurde in beiden ARVAC CG-Impfstoffkohorten ein signifikanter Anstieg der nAb-Titer gegen alle fünf analysierten SARS-CoV-2-VOCs im Vergleich zu den Titern vor der Impfung beobachtet (P < 0,0001) (Abb . 3). Die Dosis von 25 µg ARVAC CG induzierte einen Wert von 12,6 (95 %-KI: 8,8–17,9), 16,6 (95 %-KI: 11,8–23,4), 11,3 (95 %-KI: 7,8–16,5), 12,8 (95 %-KI: 9,2–18,0). und 8,6 (95 % KI, 6,1–12,0) geometrischer mittlerer Fold Rise (GMFR) der nAb-Titer gegen die Varianten Ancestral (Wuhan), Gamma, Delta, Omicron BA.1 oder Omicron BA.5 von SARS-CoV-2, bzw. (Abb. 3a). Darüber hinaus induzierte die Immunisierung mit der 50-µg-Dosis eine GMFR von 29,9 (95 %-KI: 12,6–70,6), 30,9 (95 %-KI: 13,4–71,5), 18,4 (95 %-KI: 8,2–41,1), 29,9 (95 %-KI). , 13,0–68,3) und 13,0 (95 %-KI, 6,0–28,4) in nAb-Titern gegen Ancestral-, Gamma-, Delta-, Omicron BA.1- bzw. Omicron BA.5-Varianten von SARS-CoV-2 (Abb. 3b) . Bemerkenswert ist, dass die GMFR der nAb-Titer gegen Ancestral- und Omicron BA.1-Varianten in Gruppe B signifikant höher war als in Gruppe A (P = 0,0448 bzw. P = 0,0271) (Ergänzungstabelle 2).

Die nAb-Titer gegen die Ancestral-, Gamma-, Delta- und Omicron BA.1- und Omicron BA.5-Varianten von SARS-CoV-2 in Plasmaproben von Personen, die mit ARVAC CG 25 µg (N = 60 Personen) (a) oder 50 µg geboostet wurden (N = 20 Personen) (b) vor der Impfstoffverabreichung (d1) oder nach 14 Tagen der Auffrischungsverabreichung (d14). Jeder Punkt stellt den nAb-Titer eines Freiwilligen zum angegebenen Zeitpunkt und gegen die dargestellte Virusvariante dar. Die geometrischen nAb-Mitteltiter (GMTs) und 95 %-KIs werden als horizontale bzw. Fehlerbalken angezeigt. Die über den einzelnen Punkten für jeden angegebenen Zeitpunkt und jede Virusvariante angezeigten Zahlen stellen die GMT dar. Der fache Anstieg der GMT von Tag 1 bis Tag 14 (GMFR) für jede angegebene Variante wird mit einer Zahl gefolgt von einem × angezeigt. Die gestrichelte Linie stellt den Positivitätsschwellenwert beim Virusneutralisationstest dar. Statistische Unterschiede wurden mithilfe des zweiseitigen Wilcoxon-Pair-Matched-Tests analysiert. P-Werte werden über den verglichenen Datensätzen angezeigt. In Panel (a) waren alle P-Werte kleiner als 10e-15; in Tafel (b) P = 0,000004 für Ancestral-Stamm, Gamma- und Omicron BA.1-VOCs, P = 0,000099 für Delta-VOC und P = 0,000015 für Omicron BA.5.

Die Serokonversionsraten wurden als Prozentsatz der Probanden mit mindestens einem vierfachen Anstieg (4x-Serokonversionsraten) oder einem zehnfachen Anstieg (10x-Serokonversionsraten) der nAb-Titer zu einem bestimmten Zeitpunkt im Vergleich zu den Ausgangswerten bewertet. Nach 14 Tagen einer Auffrischungsimpfung mit ARVAC CG betrugen die 4x-Serokonversionsraten für den Ancestral SARS-CoV-2-Stamm 88,3 % (95 %-KI: 77,8–94,2) in der 25-µg-Kohorte und 90,0 % (95 %-KI: 69,9). –98,2) in der 50-µg-Kohorte. Während die entsprechenden 4x-Serokonversionsraten 90,0 % (95 %-KI, 79,8–95,3) und 85 % (95 %-KI, 64,0–94,8) betrugen, betrugen sie im Vergleich zu Gamma VOC 80,0 % (95 %-KI, 68,2–88,2) und 85,0 % (95 %-KI, 64,0–94,8) für Delta VOC, 93,3 % (95 %-KI, 84,1–97,4) und 85,0 % (95 %-KI, 64,0–94,8) für Omicron BA.1 VOC und 80,0 % (95 % CI, 68,2–88,2) bzw. 80,0 % (95 % CI, 58,4–91,9) für Omicron BA.5 VOC (Ergänzungstabelle 2).

Vierzehn Tage nach der Auffrischimpfung waren die 4x-Serokonversionsraten für alle getesteten Varianten in beiden Dosierungsgruppen ähnlich, während die 10x-Serokonversionsraten für Omicron BA.1 VOC in der 50-µg-Kohorte signifikant höher waren (Ergänzungstabelle 2).

Basierend auf bereits bestehenden Anti-N-IgG-Titern und/oder einer Vorgeschichte von COVID-19 wurden die Personen in zwei Populationen stratifiziert: seronegative Personen ohne Vorgeschichte von COVID-19 und seropositive Personen und/oder mit Vorgeschichte von COVID-19. Beide Populationen entwickelten nach 14 Tagen ARVAC CG-Booster ähnliche nAb-GMTs gegen Ancestral, Gamma, Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.5. Darüber hinaus war die GMFR gegenüber dem Ausgangswert für beide Populationen in den Gruppen A und B ähnlich, entweder bei der Analyse aller Personen jeder Gruppe (ergänzende Abbildung 1) oder in der Untergruppe der Probanden, die BBIBP-CorV als Primärimpfung erhielten (ergänzende Abbildung 2). .

Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den nAb-Reaktionen und Serokonversionsraten zwischen weiblichen und männlichen Freiwilligen gefunden, mit Ausnahme der 4-fachen Serokonversionsrate bei nAbs gegen Delta VOC (Ergänzungstabelle 3). Darüber hinaus wurden in den ARVAC CG-Kohorten keine Unterschiede in den nAb-Titern nach der Auffrischimpfung beobachtet, wenn die Teilnehmer nach ihrer Zeit seit Abschluss der Grundimmunisierungsserie geschichtet wurden (Zeit < 180 Tage vs. ≥ 180 Tage) (ergänzende Abbildung 3).

Bei der Unterteilung der Freiwilligen hinsichtlich der erhaltenen Erstimpfung wurde in allen zuvor geimpften Untergruppen ein signifikanter Anstieg der nAb-GMTs gegen die verschiedenen Virusvarianten beobachtet (Abb. 4). Vergleiche zwischen Gruppe A und B im Hinblick auf GMFR von nAb-Titern und Serokonversionsraten wurden auch in der Untergruppe von Personen beurteilt, die den BBIBP-CorV-Impfstoff als primäres Impfschema erhalten hatten. Die GMFR in nAb-Titern gegen Ancestral-, Gamma-, Omicron BA.1- und Omicron BA.5-VOCs waren in Gruppe B signifikant höher als in Gruppe A (P = 0,0154, P = 0,0118, P = 0,0160 bzw. P = 0,0459). . Vierzehn Tage nach der Auffrischimpfung waren die 4x-Serokonversionsraten für alle getesteten Varianten in beiden Gruppen ähnlich, wohingegen die 10x-Serokonversionsraten für die Ancestral- und Omicron BA.1 VOC in der 50-µg-Kohorte signifikant höher waren als in der 25-µg-Kohorte (Ergänzungstabelle 3).

Neutralisierende Antikörpertiter gegen die Varianten Ancestral (a), Gamma (b), Delta (c), Omicron BA.1 (d) und Omicron BA.5 (e) von SARS-CoV-2 in Plasmaproben von Personen, die mit ARVAC geboostert wurden CG 25 µg (linke Felder) oder 50 µg (rechte Felder) vor der Impfstoffverabreichung (d1) oder nach 14 Tagen der Auffrischimpfung (d14). Die Teilnehmer jeder Kohorte wurden entsprechend dem erhaltenen Grundimpfungsschema in Gruppen eingeteilt. ARVAC CG 25 µg Kohorte: BBIBP-CorV (N = 20), ChAdOx1-S (N = 17), rAd26/rAd5 (N = 21), rAd26/ChAdOx1-S (N = 1) und Ad5-nCoV (N = 1). ARVAC CG 50 µg-Kohorte: BBIBP-CorV (N = 14), ChAdOx1-S (N = 1), rAd26/rAd5 (N = 1), heterologe Impfschemata (ChAdOx1-S/mRNA1273 oder BBIBP-CorV/BNT162b2) ( N = 3) und Ad26.CoV2.S (N = 1). Jeder Punkt repräsentiert den nAb-Titer eines Freiwilligen. In Untergruppen mit N > 1 werden die nAb-GMTs mit geometrischer SD als horizontale bzw. Fehlerbalken angezeigt. Die über den einzelnen Punkten für jeden angegebenen Zeitpunkt angezeigten Zahlen stellen die GMT-Werte dar. Die GMFR von Tag 1 bis Tag 14 für jede angegebene Variante werden mit einer Zahl gefolgt von einem × angezeigt. Die Anzahl der Teilnehmer, die in jedem analysierten Datensatz enthalten sind, ist unten in jedem Datensatz dargestellt (N). Statistische Unterschiede wurden mithilfe des zweiseitigen Wilcoxon-Pair-Matched-Tests ermittelt. P-Werte werden über den verglichenen Datensätzen angezeigt. Die genauen P-Werte (d1 vs. d14 nAb-Titer) in ARVAC CG 25 µg-Untergruppen (linke Felder) sind: BBIBP-CorV (P = 0,000002 (a, b, d), P = 0,00003 (c) und P = 0,000004 (d, e), ChAdOx1-S (P = 0,000002 (a, b, c) und P = 0,00002 (d, e). Bei ARVAC CG 50 µg BBIBP-CorV-Primärimpfung sind die genauen P-Werte: P = 0,0002 ( a, b, d), P = 0,0001 (c) und P = 0,0005 (e).

Ähnliche Ergebnisse wurden 28 Tage nach der Auffrischimpfung mit ARVAC CG beobachtet (ergänzende Abbildung 4 und ergänzende Tabelle 4). Die Konzentrationen der Anti-RBD- und Anti-Spike-Antikörper stiegen nach 28 Tagen in beiden Studiengruppen im Vergleich zu den Ausgangswerten signifikant an (ergänzende Abbildung 5).

Um die vergleichende Immunogenität von ARVAC CG vorläufig zu bewerten, wurden nAb-GMTs und GMFR mit denen in Proben aus einer Kohorte von Personen aus dem Protokoll mit ähnlichen demografischen Merkmalen (Tabelle 2) verglichen, die eine heterologe Auffrischungsdosis mit dem Ancestral-Gen erhalten hatten. basierend auf dem mRNA-Impfstoff BNT162b2. Die nAb-GMTs zu Studienbeginn gegen die fünf Virusvarianten in beiden ARVAC-CG-Kohorten waren denen ähnlich, die vor der Auffrischimpfung mit BNT162b2 beobachtet wurden (P > 0,05). Nach 14 oder 28 Tagen waren die nAb-GMTs gegen das Ancestral SARS-CoV-2 in Gruppe A denen ähnlich, die nach der BNT162b2-Auffrischung erreicht wurden. Allerdings waren die nAb-GMTs gegen Gamma, Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.5 in Gruppe A deutlich höher als die, die bei mit BNT162b2 geboosterten Personen erreicht wurden. In ähnlicher Weise waren in der Gruppe B die nAb-GMTs gegen Gamma-VOC nach 14 Tagen der Auffrischung und gegen Omicron BA.1 und Omicron BA.5 VOCs zu allen getesteten Zeitpunkten signifikant höher als die entsprechenden nAb-GMTs bei mit BNT162b2 geboosterten Personen (Abb. 5a–e). .

Neutralisierende Antikörpertiter gegen die Varianten Ancestral (a), Gamma (b), Delta (c), Omicron BA.1 (d) und Omicron BA.5 (e) von SARS-CoV-2 in Plasmaproben von Personen, die mit dem geboostert wurden angegebenen Impfstoff (ARVAC CG 25 µg, ARVAC CG 50 µg oder BNT162b2) vor der Auffrischungsverabreichung (d1) oder an den angegebenen Tagen nach der Auffrischungsverabreichung (d14, d21, d28). Jeder Punkt repräsentiert den nAb-Titer eines Freiwilligen. Die Daten stammen von Teilnehmern, bei denen zu allen analysierten Zeitpunkten keine Daten fehlten (ARVAC CG 25 µg (N = 58), ARVAC CG 50 µg (N = 18) oder BNT162b2 (N = 18). Die nAb-GMTs und 95 %-KIs werden angezeigt als horizontale bzw. Fehlerbalken. Die über den einzelnen Punkten für jeden angegebenen Zeitpunkt und jede Virusvariante angezeigten Zahlen stellen die GMTs dar. Die Anzahl der in jedem analysierten Datensatz enthaltenen Teilnehmer ist unten im Diagramm dargestellt (N = Anzahl der). Individuen in jedem Datensatz. Statistische Unterschiede wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test analysiert, gefolgt vom Dunn-Mehrfachvergleichstest. P-Werte sind über den verglichenen Datensätzen dargestellt. ns: P > 0,05. Genaue P-Werte Für jeden Vergleich gelten: BNT162b2 d21 vs. ARVAC CG 25 µg d14: P = 0,000007 (b), P = 0,0472 (c), P = 0,00001 (d) und P = 0,049 (e); BNT162b2 d21 vs. ARVAC CG 25 µg d28: P = 0,0016 (b), P = 0,015 (c), P = 0,0003 (d) und P = 0,0002 (e); BNT162b2 d21 vs. ARVAC CG 50 µg d14: P = 0,0006 (b), P = 0,00003 (d) und P = 0,0110 (e); BNT162b2 d21 vs. ARVAC CG 50 µg d28: P = 0,0033 (d) und P = 0,0171 (e). f Fold erhöht sich in der GMT von Tag 1 bis Tag 21 oder 28 (GMFR) für jede angegebene Variante, dargestellt durch einen Punkt und geschrieben mit einer Zahl gefolgt von einem ×. Die horizontalen Linien stellen die 95 %-KIs dar. Die Daten stammen von Teilnehmern ohne fehlende Daten zu Studienbeginn und zu allen analysierten Zeitpunkten (ARVAC CG 25 µg (N = 58), ARVAC CG 50 µg (N = 18) oder BNT162b2 (N = 18). Statistische Unterschiede wurden mit Kruskal analysiert -Wallis-Test, gefolgt vom Dunn-Mehrfachvergleichstest. ns: P > 0,05, ★P = 0,0243; ★★★P = 0,0009; ★★★★P = 0,00004.

Während die GMFR der nAb-Titer gegen Ancestral-, Gamma- und Delta-VOCs nach einer Auffrischungsdosis mit BNT162b2 denen ähnelte, die in den ARVAC-CG-Kohorten hervorgerufen wurden (P > 0,05), war die GMFR der nAb-Titer gegen Omicron BA.1 und BA.5 deutlich niedriger bei den BNT162b2- als bei den ARVAC CG-geboosterten Personen (Abb. 5f). Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn die nAb-Reaktionen der BNT162b2-Gruppe mit denen von ARVAC CG-geboosterten Personen verglichen wurden, deren Zeit seit Abschluss der Grundimmunisierungsserie und der Auffrischungsimpfung weniger als 180 Tage betrug (ergänzende Abbildung 6), oder wenn nur die Personen verglichen wurden, deren Grundimmunisierungsserie und Auffrischimpfung weniger als 180 Tage vergangen waren Das Impfschema war rAd26/rAd5 (Sputnik V-Impfstoff) (ergänzende Abbildung 7).

Die Umwandlung der nAb-Titer in IE/ml ermöglichte die Bewertung des Prozentsatzes der Teilnehmer mit nAb-Werten, die mit einem hohen VE verbunden sind. In Gruppe A betrugen die Raten der Teilnehmer mit nAb-Werten über 949 IE/ml vor der Auffrischimpfung 26,7 % (95 %-KI 39,0; 17,1), 3,3 % (95 %-KI 11,4; 0,6) und 6,7 % (95 %-KI 15,9). , 2,6) und 1,7 % (95 %-KI 8,9, 0,1) für die VOCs Ancestral, Gamma, Delta und Omicron BA.1 SARS-CoV-2. Diese Raten stiegen 14 Tage nach Erhalt der Auffrischimpfung deutlich an und erreichten 83,3 % (95 %-KI 90,7, 72,0), 80,0 % (95 %-KI 88,2, 68,2), 60,0 % (95 %-KI 71,4, 47,4) und 78,3 %. (95 %-KI 86,9 bzw. 66,4) für jede Virusvariante. Ebenso stieg in Gruppe B der Anteil der Teilnehmer mit nAb-Werten über 949 IE/ml signifikant von 15,0 % (95 %-KI 5,2, 36,0), 0,0 % (95 %-KI 0,0, 16,1) bis 5,0 % (95 %-KI 0,3). , 23,6) und 10,0 % (95 %-KI 1,8, 30,1) für die VOCs Ancestral, Gamma, Delta und Omicron BA.1 SARS-CoV-2 zu Studienbeginn auf 80,0 % (95 %-KI 58,4, 91,9), 70,0 % (95 %-KI 48,1, 85,5), 45,0 % (95 %-KI 25,8, 65,8) bzw. 95,0 % (95 %-KI 76,4, 99,7) für jede Virusvariante (ergänzende Abbildung 8).

In beiden ARVAC-CG-Kohorten wurde im Vergleich zu den vor der Auffrischimpfung beobachteten Werten ein signifikanter Anstieg der Häufigkeit von IFN-γ-produzierenden Zellen nach In-vitro-Restimulation mit SARS-CoV-2-RBD-Peptidpools beobachtet. Darüber hinaus wurde nach der Auffrischimpfung bei Teilnehmern der Gruppe A ein leichter Anstieg der IL-4-produzierenden Zellen beobachtet (Abb. 6). Interessanterweise führte eine Auffrischungsimpfung mit 25 µg oder 50 µg ARVAC CG zu einem Anstieg antigenspezifischer zellulärer Immunantworten bei Personen, die mit verschiedenen Impfstoffplattformen geimpft wurden (ergänzende Abbildung 9).

Vor der Auffrischungsverabreichung (d1) und nach 28 Tagen (d28) der Verabreichung einer ARVAC CG-Dosis von 25 μg (a) oder 50 μg (b) wurden RBD-spezifische Zellreaktionen durch IFN-γ und IL-4 ELISpot in PBMCs gemessen. Es wurden Proben von 58 Probanden und 18 Probanden aus ARVAC CG 25 µg- und 50 µg-Kohorten analysiert. Dargestellt sind fleckbildende Einheiten (SFU) pro 1 × 106 PBMCs, die IFN-γ und IL-4 nach Stimulation mit dem RBD-Peptidpool aus Proben mit lebensfähigen Zellen produzieren: N = 55 für IFN-γ und N = 51 für IL-4 in der ARVAC CG 25 µg-Gruppe und N = 18 für IFN-γ und N = 14 für IL-4 in der ARVAC CG 50 µg-Gruppe. Jeder Punkt repräsentiert das Ergebnis eines Themas. Balken geben den Mittelwert und Fehlerbalken den SEM an. Die statistische Analyse (d1 vs. d28) wurde mit dem zweischwänzigen Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rang-Test durchgeführt. a IFN-γ SFU d1 vs. d28: P = 0,000003; IL-4 SFU d1 vs. d28: P = 0,00002; (b) IFN-γ SFU d1 vs. d28: P = 0,0155; IL-4 SFU d1 vs. d28: P > 0,05.

Eine zweite Auffrischimpfung mit ARVAC CG wurde den Freiwilligen nach 28 Tagen verabreicht, um Sicherheitsdaten nach zwei Impfstoffverabreichungen zu sammeln. Die nAb-Titer blieben nach 42 Tagen und 56 Tagen der ersten Dosisverabreichung signifikant höher als die Ausgangswerte (d1) (ergänzende Abbildung 10).

Die Hauptergebnisse dieser Studie sind, dass der Impfstoffkandidat ARVAC CG bei Gabe als Auffrischungsdosis gut verträglich ist und eine robuste und breite nAb-Reaktion gegen mehrere VOCs von SARS-CoV-2 induziert.

Die Zwischenergebnisse dieser Phase-1-Studie deuten darauf hin, dass der ARVAC-CG-Impfstoff, der Personen verabreicht wird, die zuvor eine vollständige Grundimmunisierung erhalten haben, ein klinisch akzeptables Sicherheits- und Reaktogenitätsprofil für beide Antigendosen (25 μg und 50 μg) aufweist.

Ergebnisse zur Immunogenität deuten darauf hin, dass ARVAC CG als Auffrischungsdosis einen starken Anstieg der nAb-Titer im Großen und Ganzen gegen den Ancestral-SARS-CoV-2-Stamm, den Gamma-SARS-CoV-2-VOC, den Prototypenstamm des Impfstoffs, sowie gegen antigene Fernantigene induziert SARS-CoV-2 VOCs wie Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.5. Darüber hinaus übertraf die ARVAC CG-Dosis von 50 μg die 25-μg-Dosis hinsichtlich der erreichten nAb-Titer gegen die Virusvarianten Ancestral und Omicron BA.1 und der 10-fachen Serokonversionsraten bei nAb gegen Omicron BA.1. Der Auffrischungseffekt nach einer Dosis des ARVAC CG-Impfstoffs war trotz der Vielfalt der Immunisierungsprogramme, die die Studienteilnehmer erhielten, offensichtlich.

Die Unterschiede im Anteil der Probanden mit unterschiedlichen Arten des primären Impfschemas in der Niedrigdosis- und der Hochdosisgruppe können Vergleiche erschweren. Allerdings war in dieser Phase-1-Studie die Möglichkeit, verschiedene Grundimpfsysteme einzubeziehen, wichtig, um die Vielfalt der in Argentinien verwendeten Grundimpfsysteme darzustellen. Da die meisten Personen in Gruppe B den BBIBP-CorV-Impfstoff als primäres Impfschema erhalten hatten und es in der Gruppe mit hoher und niedriger Dosis ungefähr gleich viele BBIBP-CorV-Empfänger gab, wurde auch ein Vergleich dieser Untergruppen durchgeführt. Ähnlich wie bei der Einbeziehung aller Freiwilligen war in diesen homogeneren Subpopulationen die 50-µg-Dosis durchweg immunogener als die 25-µg-Dosis. Obwohl die von den Teilnehmern angegebene Zeit seit der vorherigen COVID-19-Erkrankung zwischen der Gruppe mit hoher und niedriger Dosis sehr unterschiedlich war und dies eine Einschränkung darstellen könnte, zeigte die Analyse von Anti-N in den Seren aller Personen, dass beide Populationen hinsichtlich ihrer abgeleiteten früheren Exposition ähnlich waren gegen das Virus und dass die Immunantworten nach der Impfung unabhängig vom vorherigen Infektionsstatus sind.

Mit dem Aufkommen neuer VOCs ist klar, dass es bei geimpften Personen zu Durchbruchinfektionen kommen kann, auch bei solchen mit einer früheren SARS-CoV-2-Infektion14,15. Daher ist die Fähigkeit, die Immunantworten bei Personen mit einer Vorgeschichte von Infektionen zu stärken, von entscheidender Bedeutung, um den Schutz vor COVID-19 und Post-COVID-Erkrankungen zu verbessern16. Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen den potenziellen Nutzen des ARVAC-CG-Impfstoffs für alle Bevölkerungsgruppen, unabhängig von ihrem früheren serologischen COVID-19-Status.

Die Leistung der ARVAC CG-Boosterdosis in Bezug auf nAb-GMTs und GMFR war ähnlich wie die des BNT162b2-Boosters gegen Ancestral- und Delta-VOCs, war jedoch besser für Gamma-, Omicron BA.1- und BA.5-VOCs. In ähnlicher Weise lösen Auffrischungsimpfungen mit Impfstoffen auf Basis der Beta-Variante breite nAb-Reaktionen gegen Ancestral, Beta und Omicron BA.1 VOC aus, die höher waren als die, die eine Auffrischungsimpfung mit einem auf der Abstammungsvariante basierenden Impfstoff hervorrief10,17,18. Die hier präsentierten Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Auffrischimpfung mit einem auf der Gamma-Variante RBD basierenden Impfstoff die Breite des nAb erhöht und mit den nichtklinischen Ergebnissen dieser Impfstoffformulierung übereinstimmt13.

Auch wenn es keine gut etablierten Schwellenwerte für nAb-Werte gibt, die mit dem Schutz vor einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion korrelieren, bieten immer mehr Studien mit standardisierten Methoden Hinweise auf die nAb-Werte, die mit dem Schutz verbunden sein könnten15,19,20 ,21. In dieser Hinsicht wurden nAb-Werte von ~100–120 IU/ml mit ~80 % VE gegen symptomatische Infektionen korreliert, wohingegen nAb-Werte von ~900–1030 IU/ml mit ~90 % VE gegen symptomatische Infektionen korrelierten19. Die hier präsentierten Ergebnisse legen nahe, dass eine Auffrischung mit ARVAC CG den Anteil der Personen mit nAb-Titern, die mit einem hohen VE korrelieren, deutlich erhöht.

Die T-Zell-Immunität ist entscheidend für die Bekämpfung einer akuten SARS-CoV-2-Infektion und für die Entwicklung einer langfristigen Immunität22. Während die Antikörpertiter tendenziell schnell abnehmen und eine begrenzte neutralisierende Aktivität gegenüber neu entstehenden VOCs zeigen, bleibt das T-Zell-Gedächtnis weitgehend erhalten22. ARVAC CG stärkte die T-Zell-Immunität, was zur Eliminierung virusinfizierter Zellen beitragen könnte. Obwohl berichtet wurde, dass dauerhafte Spike-spezifische T-Zell-Reaktionen nach verschiedenen COVID-19-Primärimpfungsschemata durch einen mRNA-Booster23 nicht weiter verstärkt werden, zeigen die hier präsentierten Ergebnisse, dass der ARVAC CG-Booster den Anteil an Antigen-spezifischem IFN-γ signifikant erhöht und IL-4-produzierende T-Zellen bei Personen, die zuvor mit unterschiedlichen Primärschemata geimpft wurden.

Eine Einschränkung dieser Studie ist die fehlende Randomisierung der Freiwilligen. Trotz des sequenziellen Studiendesigns lagen die Einschreibungstermine der Auffrischungsgruppen jedoch nur wenige Wochen voneinander entfernt, was ein ähnliches epidemiologisches Umfeld zirkulierender Varianten darstellt. Der Vergleich der Immunogenitätsergebnisse von ARVAC-CG-Kohorten mit denen einer gleichzeitigen BNT162b2-Boosterstudie weist eine weitere Einschränkung auf, da die Studienteilnehmer einige demografische Unterschiede in ihrem Alter aufwiesen (36,5 in der BNT162b2-Gruppe gegenüber 32 bzw. 27 Jahren in den Gruppen A und B). ). Obwohl die Zeit seit der letzten SARS-CoV-2-Impfstoffdosis (4,2 Monate bei den mit BNT162b2 geboosterten Probanden gegenüber 7,9 bzw. 6,6 Monaten in Gruppe A und B) unterschiedlich war, hatte dies keinen Einfluss auf die Immunergebnisse in dieser Studie. Der nach der Auffrischimpfung erreichte Spitzenwert der nAb-Titer war in beiden ARVAC-CG-Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Zeit seit Abschluss der Grundimmunisierung bis zur Auffrischimpfung kurz (< 180 Tage) oder lang (≥ 180 Tage) war. Tatsächlich zeigten ARVAC CG-Booster nach kurzer Zeit (< 180 Tage) eine bessere Leistung als BNT162b2-Booster. Die bestätigte Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion (0 % in der Gruppe BNT162b2 gegenüber 8 % bzw. 20 % in den Gruppen A und B) war recht unterschiedlich, dennoch deutete die Anti-N-Antikörper-Serologie darauf hin, dass die drei Populationen ähnliche Anteile an Seropositiven aufwiesen Personen und hatten möglicherweise bereits zuvor ähnlichen Kontakt mit dem Virus. Auch der Anteil der Grundimmunisierungsprogramme war unterschiedlich, da die meisten Personen in der mit BNT162b2 geboosterten Kohorte den rAd26/rAd5-Impfstoff (Sputnik V) als Grundimmunisierungsschema erhalten hatten. Der Vergleich zwischen Probanden mit derselben Grundimpfung führte jedoch zu ähnlichen Ergebnissen.

In dieser Phase-1-Studie wurde die Sicherheit nach zwei Verabreichungen von ARVAC CG nachgewiesen und die Sicherheit von ARVAC CG hervorgehoben. Immunantworten nach einer einzelnen Auffrischungsdosis konnten erst nach 14 und 28 Tagen der Verabreichung beurteilt werden. Nach der zweiten ARVAC CG-Verabreichung blieb der nAb deutlich höher als der Ausgangswert, es wurde jedoch kein Booster-Effekt beobachtet. Der fehlende Booster-Effekt kann auf das kurze Intervall zwischen den Boostern zurückzuführen sein, das im Hinblick auf die immunologische Leistung möglicherweise nicht optimal ist24,25,26. Die längerfristige Nachverfolgung der Immunreaktionen nach einer einzelnen Auffrischungsdosis muss in einer laufenden Phase-2/3-Studie untersucht werden.

Während beide Formulierungen von ARVAC CG ein günstiges Sicherheits- und Reaktogenitätsprofil aufwiesen, das breite nAb-Reaktionen und T-Zell-Immunität gegen SARS-CoV-2 hervorrief, übertraf die 50-µg-Dosis die 25-µg-Dosis in bestimmten der bewerteten Immunogenitätsvariablen. Daher wird der Impfstoff mit einer Dosis von 50 µg derzeit in einer laufenden Phase-2/3-Studie getestet, um seine Sicherheit und Immunogenität in einer größeren Population zu bewerten. Durch die Auswahl der 50-µg-Impfstoffdosis konnte im Rahmen einer Phase-2/3-Studie ein bivalenter Impfstoff getestet werden, der 25 µg Gamma-basiertes Antigen plus 25 µg Omicron BA.5-basiertes Antigen enthält, um die Reaktionsfähigkeit zu verbessern in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des Beratenden Ausschusses für Impfpraktiken für den Einsatz bivalenter Auffrischungsdosen von COVID-19-Impfstoffen, um den Schutz vor zirkulierenden VOCs zu erhöhen und die Neutralisierung auf frühere und möglicherweise noch aufkommende Varianten auszuweiten27.

Es besteht Bedarf an umfassenden Impfprogrammen mit einer neuen Generation von COVID-19-Auffrischimpfstoffen, die einen umfassenden Schutz gegen ständig neu auftretende SARS-Cov-2-Varianten bieten. Dennoch hinken LMICs bei diesen Bemühungen aufgrund der eingeschränkten Erschwinglichkeit und Zugänglichkeit von Impfstoffen weit hinterher. Daher könnten Entwicklungen wie ARVAC CG eine Chance bieten, einige dieser Herausforderungen zu bewältigen und die Reaktionsfähigkeit vieler Länder weltweit zu verbessern.

Die Studie wurde voraussichtlich in PRIISA.BA (Registrierungscode 6564) und in ANMAT registriert. Die Registrierung erfolgte im Februar 2022, vor Studienbeginn und vor der Einschreibung des ersten Teilnehmers. Auch das gleiche Protokoll ohne Änderungen wurde rückwirkend am 23. Dezember 2022 in ClinicalTrials.gov (NCT05656508) registriert. Die Studie wurde bei Clinical Pharma (Clínica CIAREC, Intense Life SA, Buenos Aires, Argentinien) durchgeführt. In dieser offenen, erstmals am Menschen durchgeführten klinischen Phase-1-Dosisskalationsstudie waren gesunde Männer und nicht schwangere Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren, mit einem Body-Mass-Index von 18 bis 30 und mit einer vollständigen COVID-Erkrankung geeignete Freiwillige -19-Impfstoff-Primärplan. Der während des Screening-Zeitraums beurteilte Gesundheitszustand basierte auf der Krankengeschichte und umfangreichen klinischen Labortests, Vitalfunktionen und einer körperlichen Untersuchung. Teilnehmer mit einer SARS-Cov-2-Infektion oder COVID-19 in der Vorgeschichte innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder die beim Screening im Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionstest (RT-PCR) positiv getestet wurden oder in einem gearbeitet haben Beruf mit hohem Risiko einer Exposition gegenüber SARS-CoV-2 sowie Personen mit einem unvollständigen COVID-19-Impfplan für die Grundimmunisierung oder Personen, die die letzte Grundimpfung gegen COVID19 innerhalb von 4 Monaten vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben oder eine Auffrischungsimpfung erhalten haben Dosis eines COVID-19-Impfstoffs, wurden ausgeschlossen. Das Geschlecht der Teilnehmer (männlich, weiblich) wurde auf der Grundlage des bei der Geburt zugewiesenen Geschlechts zugewiesen, wie vom Teilnehmer selbst angegeben.

Das Studienprotokoll wurde am 10. April 2022 initiiert. 27 von 107 Freiwilligen (13 Männer, 14 Frauen) wurden ausgeschlossen, weil sie die Zulassungskriterien nicht erfüllten. Die Teilnehmer wurden zwischen dem 28. April und dem 23. Juni 2022 rekrutiert und nacheinander einer von zwei Impfstoffgruppen zugeordnet, wobei eine eine Dosis von 25 µg ARVAC CG (Gruppe A) und die andere eine Dosis von 50 µg (Gruppe B) erhielt. Im Studienprotokoll wurde ein sequenzieller Zuordnungsplan vorgegeben. In der ersten Phase der Einschreibung erhielten die ersten fünf eingeschriebenen Teilnehmer den niedrig dosierten Impfstoff (25 µg/Dosis). Pro Tag wurde nur ein Teilnehmer geimpft. Anschließend erhielten die Teilnehmer vom 6. bis 10. Platz in der zweiten Einschreibungsphase die hochdosierte Impfstoffformulierung (50 µg/Dosis). Pro Tag wurde nur ein Teilnehmer geimpft. Die nächsten fünfundfünfzig eingeschriebenen Teilnehmer erhielten die 25 µg/Dosis (Stufe 3) und dann erhielten die letzten fünfzehn Teilnehmer die 50 µg/Dosis (Stufe 4). Von den 80 Freiwilligen, die mindestens eine intramuskuläre Dosis ARVAC CG im Deltamuskel erhielten, wurden drei 28 Tage nach der ersten Dosis des Impfstoffs ausgeschlossen, da es aus persönlichen Gründen nicht möglich war, das Protokoll abzuschließen. Von den verbleibenden 77 Personen wurden 59 mit zwei 25-µg-Impfdosen und 18 mit zwei 50-µg-Impfdosen geimpft. Ein Studienteilnehmer wurde beim fünften Besuch des Protokolls (Tag 28 nach der ersten Dosis) als SARS-CoV-2-positiv getestet. Der Teilnehmer war völlig asymptomatisch und gemäß den Protokollanweisungen wurde die Anwendung der zweiten Dosis verzögert. Während die Sicherheitsdaten dieses Freiwilligen am 28. Tag und nach der zweiten Auffrischimpfung enthalten sind, wurden die Immunogenitätsdaten am 28. Tag und zu späteren Zeitpunkten ausgeschlossen, da die Immunogenität gegen das Virus die Antikörperreaktion beeinflussen und zu einer Fehlinterpretation der Ergebnisse führen kann. Die an den Tests beteiligten Forscher und Labormitarbeiter waren bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums blind für die Zuordnung.

Fehlende Daten oder Abweichungen vom ursprünglichen Protokoll kamen selten vor und hatten keine Auswirkungen.

Die Sicherheit wurde gemäß dem Schema bewertet, das in den Leitlinien für die Industrie, Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials28, festgelegt ist. Erforderliche lokale und systemische unerwünschte Ereignisse (UE) wurden während der ersten 7 Tage nach Erhalt jeder Impfdosis aufgezeichnet, unerwünschte Ereignisse wurden während der ersten 28 Tage nach der Impfung aufgezeichnet, Labortests wurden nach 7 und 28 Tagen jeder Dosis durchgeführt. Die folgende Symptomeinstufung wurde für lokale und systemische UE verwendet: Grad 1 (leicht) bis Grad 4 (potenziell lebensbedrohlich). Alle gesammelten Sicherheitsinformationen standen einem externen unabhängigen Datenüberprüfungsausschuss zur kontinuierlichen Überwachung relevanter unerwünschter Ereignisse und zur Empfehlung, das Protokoll bei Bedarf zu ändern oder zu unterbrechen, zur Verfügung.

Die Kausalitätsbewertung von Nebenwirkungen basierte auf der Standarddefinition und Anwendung von Begriffen für die Pharmakovigilanz von Impfstoffen, wie im Bericht der CIOMS/WHO-Arbeitsgruppe zur Pharmakovigilanz von Impfstoffen29 dargelegt.

Die Immunogenität von ARVAC CG wurde mit 18 Proben verglichen, die im Rahmen der serologischen Überwachungsstrategie COVID-19 des Gesundheitsministeriums der Provinz Buenos Aires zwischen dem 4. Februar und dem 31. März 2022 entnommen wurden. Es handelte sich um Personen mit ähnlichen demografischen Merkmalen, die diese Proben erhielten eine heterologe Auffrischimpfung mit dem auf Ancestral basierenden mRNA-Impfstoff BNT162b2, der mindestens 3 Monate nach einem Zwei-Dosen-Grundimmunisierungsplan verabreicht wird (Tabelle 2).

Alle Teilnehmer gaben vor der Aufnahme in die Studie und nachdem die Art und die möglichen Konsequenzen der Studie erläutert wurden, eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde am 9. März 2022 von der Ethikkommission für klinische Forschung Stambulian (CEIC) und am 22. März von der nationalen Regulierungsbehörde für Lebensmittel und Arzneimittel (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, ANMAT) genehmigt. 2022. Die Teilnehmer erhielten für ihre Teilnahme eine Entschädigung durch Reisekostenerstattung und Verpflegung während ihres Aufenthalts in den Einrichtungen.

Die verwendeten Proben der vom Gesundheitsministerium der Provinz Buenos Aires umgesetzten Überwachungsstrategie wurden von Personen erhalten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hatten, nachdem sie eine umfassende Erläuterung der Art und der möglichen Konsequenzen der Studie erhalten hatten. Die Studie wurde am 3. Februar 2022 von der Zentralen Ethikkommission der Provinz Buenos Aires (Comité de ética central de la provincia de Buenos Aires) genehmigt.

Der Impfstoff wurde von Laboratorio Pablo Cassará SRL gemäß den Richtlinien der guten Herstellungspraxis hergestellt. Das rekombinante Protein wurde in einer CHO-S-Zelllinie produziert und bestand aus einem einkettigen Dimer der Rezeptorbindungsdomäne (RBD), bestehend aus den Aminosäuren 319 R bis 537 K des Spike-Proteins des Gamma-SARS-CoV-2-Virus Variante. ARVAC CG bestand aus einer flüssigen Formulierung mit 25 μg oder 50 μg pro 0,5 ml in einem Fläschchen mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans13 (eine detailliertere Beschreibung der Impfstoffherstellung und Qualitätskontrolle finden Sie unter „Ergänzende Methoden“).

Neutralisierungstests wurden mit lebenden SARS-CoV-2-Virusisolaten30 durchgeführt. Reihenverdünnungen von Plasmaproben von 1/8 bis 1/16384 wurden 1 Stunde lang bei 37 °C in Gegenwart von Ancestral- (B.1), Gamma-, Delta- oder Omicron-Varianten (BA.1 oder BA.5) in Dulbecco's inkubiert Modifiziertes Eagle-Medium (DMEM), 2 % fötales Rinderserum (FBS). Dann wurden 50 μl der Mischung eine Stunde lang bei 37 °C (MOI, 0,01) über Vero-Zellen-Monoschichten abgeschieden. Das infektiöse Medium wurde entfernt und durch DMEM, 2 % FBS, ersetzt. Nach 72 Stunden wurden die Zellen mit 4 % Paraformaldehyd (4 °C, 20 Minuten) fixiert und mit Kristallviolettlösung in Methanol angefärbt. Der zytopathische Effekt (CPE) auf die Zellmonoschicht wurde visuell beurteilt. Wenn in der Vertiefung eine Beschädigung der Monoschicht beobachtet wurde, wurde dies als Manifestation von CPE betrachtet und der Neutralisationstiter wurde als die höchste Serumverdünnung definiert, die jegliches CPE verhinderte. Die Neutralisationsantikörpertiter unterhalb der Nachweisgrenze (1:8-Verdünnung) wurden auf 4 eingestellt.

Die nAb-Titer wurden in internationale Einheiten pro ml (IE/ml) umgewandelt, indem jeder Platte ein Sekundärstandard beigefügt wurde, der mit dem internationalen WHO-Standard (NIBSC-Code: 20/268) gemäß dem WHO-Verfahrenshandbuch kalibriert wurde31.

Antikörper gegen SARS-CoV-2-Spike-Protein oder RBD wurden mithilfe etablierter, im Handel erhältlicher zweistufiger ELISAs COVIDAR28 oder SARS-CoV-2 (RBD) total Ab ELISA von DRG International (DRG Inc, Springfield, NJ 07081 USA) nachgewiesen. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers. Die Daten wurden mit einem Multiscan Go-Mikroplattenlesegerät von ThermoScientific mit der Thermo Scientific SkanIt-Software erfasst. Die Immunglobulin G (IgG)-Konzentration jeder Probe, ausgedrückt in Bindungsantikörpereinheiten/ml (BAU/ml), wurde durch Extrapolation der optischen Dichte bei 450 nm (OD450) auf einer Kalibrierungskurve berechnet, die unter Verwendung serieller Verdünnungen des internationalen WHO-Standards erstellt wurde für Anti-SARS-CoV-2-Immunglobulin.

Die T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen das SARS-CoV-2-RBD wurde nach der In-vitro-Peptidstimulation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) bewertet, gefolgt von IFN-γ und IL-4-Enzym-gebundenen Immunabsorberflecken (IFN- γ (BD Biosciences) und IL-4 (MabTech) ELISpot). Im Assay wurde ein Peptidpool aus überlappenden SARS-CoV-2-Peptiden verwendet, der die SARS-CoV-2-Spike-RBD umfasst, die die Gamma-Variante abdeckt (JPT Peptide Technologies GmbH, Deutschland). ElisPot-Platten wurden auf einem ImmunoSpot-Lesegerät (Cellular Technology Ltd.) gescannt. Spezifische Spots wurden mit der Software ImmunoSpot 5.0 gezählt.

Variablen werden als Mittelwerte +/- Standardabweichungen, Mediane und Interquartilbereich (IQRs) oder CI95 % sowie Zahlen und Prozentsätze angegeben. Die Immunogenitätsreaktion wurde anhand des geometrischen Mittelwerts der nAb-Titer (GMTs) und der Serokonversionsraten bewertet. Vierfache Serokonversion (4×-Serokonversion) bzw. zehnfache Serokonversion (10×-Serokonversion) wurden jeweils als ein Anstieg der neutralisierenden Antikörper um das Vier- bzw. Zehnfache oder mehr definiert, wenn die nAb-Grundtiter vor der Auffrischungsimpfung nachweisbar waren bzw. um das Vierfache die untere Nachweisgrenze, wenn die Ausgangskonzentration nicht nachweisbar war. Unterschiede im Mittelwert, im geometrischen Mittel oder in Prozentwerten zwischen Gruppen und zwischen früheren Impfstoffplattformen wurden mithilfe des Mann-Whitney-u-Tests, des Wilcoxon-Pair-Matched-Tests, des Kruskal-Wallis-Tests mit Post-hoc-Dunn-Test für mehrere Vergleiche, des exakten Fisher-Tests usw. bewertet Chi-Quadrat-Verteilung, ggf. Das 95 %-KI wurde nach der Wilson/Brown-Methode berechnet. Es wurde angenommen, dass fehlende Daten zufällig fehlten. Statistische Analysen wurden mit GraphPad Prism v8.4.2 (GraphPad Software, San Diego, CA) durchgeführt. Zweiseitige P-Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Alle Daten werden im Haupttext oder in den ergänzenden Materialien dargestellt und sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Zu den weiterzugebenden Daten gehören alle während der Studie erfassten Daten der einzelnen Teilnehmer nach Anonymisierung sowie das Studienprotokoll. Die Daten werden nach Abschluss des Versuchs und nach Veröffentlichung der Ergebnisse weitergegeben. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

Chi, W.-Y. et al. Aktualisierung des COVID-19-Impfstoffs: Wirksamkeit des Impfstoffs, SARS-CoV-2-Varianten, Auffrischungsimpfung, Nebenwirkungen und Immunkorrelate des Schutzes. J. Biomed. Wissenschaft. 29, 82 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Shrestha, LB, Foster, C., Rawlinson, W., Tedla, N. & Bull, RA Entwicklung der SARS-CoV-2-Omicron-Varianten BA.1 bis BA.5: Auswirkungen auf die Immunflucht und -übertragung. Rev. Med Virol. 32, e2381 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Martinez-Flores, D. et al. SARS-CoV-2-Impfstoffe basierend auf dem Spike-Glykoprotein und Auswirkungen neuer Virusvarianten. Frontimmunol. 12, 701501 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pollet, J., Chen, WH & Strych, U. Rekombinante Proteinimpfstoffe, ein bewährter Ansatz gegen Coronavirus-Pandemien. Adv. Drogenlieferung Rev. 170, 71–82 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Heidary, M. et al. Eine umfassende Übersicht über die Impfstoffe gegen Proteinuntereinheiten gegen COVID-19. Front Microbiol 13, 927306 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pascuale, CA et al. Immunogenität und Reaktogenität der heterologen Immunisierung gegen SARS CoV-2 mit Sputnik V, ChAdOx1-S, BBIBP-CorV, Ad5-nCoV und mRNA-1273. Cell Rep. Med. 3, 100706 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rearte, A. et al. Wirksamkeit der Impfstoffe rAd26-rAd5, ChAdOx1 nCoV-19 und BBIBP-CorV hinsichtlich des Risikos einer Infektion mit SARS-CoV-2 und des Todes aufgrund von COVID-19 bei Menschen über 60 Jahren in Argentinien: ein Test-negativer Fallkontrolltest und retrospektive Längsschnittstudie. Lancet 399, 1254–1264 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cele, S. et al. Omicron entgeht weitgehend, aber unvollständig, der Neutralisierung von Pfizer BNT162b2. Natur 602, 654–656 (2022).

Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar

Kuhlmann, C. et al. Durchbruchinfektionen mit SARS-CoV-2-Omicron trotz Auffrischungsdosis des mRNA-Impfstoffs. Lancet 399, 625–626 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Launay, O. et al. Immunogenität und Sicherheit des beta-adjuvantierten rekombinanten Auffrischungsimpfstoffs. N. engl. J. Med. 387, 374–376 (2022).

Artikel PubMed Google Scholar

Choi, A. et al. Sicherheit und Immunogenität von mRNA-Impfstoff-Boostern der SARS-CoV-2-Variante bei gesunden Erwachsenen: eine Zwischenanalyse. Nat. Med. 27, 2025–2031 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Branche, AR et al. Studie zu Impfstoff-Boostern der SARS-CoV-2-Variante: Vorläufige Analysen. medRxiv, https://doi.org/10.1101/2022.07.12.22277336 (2022).

Coria, LM et al. Ein Gamma-adaptierter rekombinanter Untereinheiten-Impfstoff induziert weitgehend neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2-Varianten und schützt Mäuse vor einer SARS-CoV-2-Infektion. bioRxiv, 2023.2001.2003.522213, https://doi.org/10.1101/2023.01.03.522213 (2023).

Carazo, S. et al. Schutz vor Omicron (B.1.1.529) BA.2-Reinfektion durch primäre Omicron BA.1- oder Prä-Omicron SARS-CoV-2-Infektion bei Gesundheitspersonal mit und ohne mRNA-Impfung: eine Fall-Kontroll-Studie mit negativem Test . Lanzetteninfektion. Dis. 23, 45–55 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Khoury, DS et al. Neutralisierende Antikörperspiegel sind in hohem Maße prädiktiv für den Immunschutz vor einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion. Nat. Med 27, 1205–1211 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gilbert, PB et al. Immunkorrelationsanalyse der klinischen Studie zur Wirksamkeit des mRNA-1273-COVID-19-Impfstoffs. Wissenschaft 375, 43–50 (2022).

Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar

Chalkias, S. et al. Sicherheit, Immunogenität und Antikörperpersistenz eines bivalenten Beta-haltigen Auffrischimpfstoffs gegen COVID-19: eine Phase-2/3-Studie. Nat. Med 28, 2388–2397 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lien, CE et al. Eine prospektive, randomisierte, offene Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität einer Auffrischungsdosis mit dem SARS-CoV-2-Impfstoff MVC-COV1901 oder MVC-COV1901(Beta) bei Erwachsenen (Cold Spring Harbor Laboratory, 2022). ).

Feng, S. et al. Korrelate des Schutzes vor symptomatischer und asymptomatischer SARS-CoV-2-Infektion. Nat. Med. 27, 2032–2040 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Goldblatt, D. et al. Auf dem Weg zu einer bevölkerungsbezogenen Schutzschwelle für COVID-19-Impfstoffe. Vaccine 40, 306–315 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Fong, Y. et al. Immunkorrelationsanalyse der klinischen Studie zur Wirksamkeit des Einzeldosis-Impfstoffs ENSEMBLE Ad26.COV2.S. Nat. Mikrobiol. 7, 1996–2010 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wherry, EJ & Barouch, DH T-Zell-Immunität gegen COVID-19-Impfstoffe. Wissenschaft 377, 821–822 (2022).

Artikel ADS CAS PubMed Google Scholar

Maringer, Y. et al. Dauerhafte Spike-spezifische T-Zell-Reaktionen nach verschiedenen COVID-19-Impfschemata werden durch eine Auffrischungsimpfung nicht weiter verstärkt. Sci Immunol. 7. eadd3899, (2022).

Payne, RP et al. Immunogenität von Standard- und verlängerten Dosierungsintervallen des BNT162b2-mRNA-Impfstoffs. Zelle 184, 5699–5714.e5611 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao, X. et al. Neutralisierung von ZF2001-induzierten Antiseren gegen SARS-CoV-2-Varianten. Lancet Microbe 2, e494 (2021).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhao, X. et al. Auswirkungen eines verlängerten Booster-Intervalls auf die Neutralisierung der Omicron-Variante. N. engl. J. Med. 386, 894–896 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rosenblum, HG et al. Vorläufige Empfehlungen des Beratenden Ausschusses für Impfpraktiken für die Verwendung bivalenter Auffrischungsdosen von COVID-19-Impfstoffen – Vereinigte Staaten, Oktober 2022. MMWR Morb. Sterblich. Wkly Rep. 71, 1436–1441 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

FDA. in Guidance for Industry (ed US_Department_of_Health_and_Human_Services) (2007).

CIOMS/WHO. Definition und Anwendung von Begriffen für die Pharmakovigilanz von Impfstoffen. (Arbeitsgruppe zur Pharmakovigilanz von Impfstoffen. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), Weltgesundheitsorganisation (WHO), Genf, 2012).

Varese, A. et al. Eine Omicron-Durchbruchsinfektion nach einer heterologen Prime-Boost-Impfung löst eine heftige Antikörperreaktion aus. J. Infizieren. Dis. 226, 1717–1720 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Weltgesundheitsorganisation. WHO-Handbuch zur Festlegung nationaler und anderer sekundärer Standards für Antikörper gegen Infektionserreger mit Schwerpunkt auf SARSCoV2. (Weltgesundheitsorganisation, 2022).

Referenzen herunterladen

Wir danken den Freiwilligen der Studie für ihren Beitrag und ihr Engagement in der Impfstoffforschung. Wir danken den Mitarbeitern des Laboratorio Pablo Cassará für ihren wesentlichen Beitrag zur Entwicklung, Skalierung, Herstellung, Kontrolle und Stabilitätsstudien der klinischen Chargen von ARVAC CG-Antigen und Impfstoff: Krum, Valeria; Drehe, Ignacio; Zurvarra, Francisco; Baque, Jonathan; Payes, Cristian; Heinrich, Brenda; Gambone, Melisa; Descoins, Horacio; De Nichilo, Analía; Sidabra, Johanna; Licausi, Mariana; Cortez, Christian; Roman, María Victoria; Villar, Alejandra; Diaz, Sebastian; Frattolillo, Matías; Mestre, Diego; Gonzalo, Javier; Maluvini, Ernesto; Sperandini, Cecilia; Farre, Paola; Trovato, Fernando; Strada, Ariel; Cocciolo, Giovanna; und Privitera, Anabella. Wir danken außerdem Roberto Debagg für seine wertvollen Ratschläge bei der Konzeption und dem Abschluss der klinischen Studie. Wir danken Daniela Hozbor für den Zugang zu den Proben, die im Rahmen der serologischen Überwachungsstrategie COVID-19 des Gesundheitsministeriums der Provinz Buenos Aires gewonnen wurden. Wir danken Florencia Quiroga, Gabriela Turk und Natalia Laufer für die Durchführung von T-Zell-Stimulationstests durch ELISpot am Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA, INBIRS-CONICET, Buenos Aires, Argentinien. Wir danken auch Jaime Torres, der uns beim Schreiben medizinischer Texte unterstützt hat. Wir danken Elisa Estenssoro vom Gesundheitsministerium der Provinz Buenos Aires für die kritische Durchsicht des Manuskripts. Wir danken Dr. Ángela Spanguolo de Gentile, Dr. Pablo Bonvehí und Dr. Hugo Krupitzki, die Mitglieder des externen unabhängigen Ausschusses für Datenüberprüfung sind, für ihr Engagement und ihre kontinuierliche unschätzbare Beratung. Die Studie wurde vom Laboratorio Pablo Cassará SRL (Argentinien) finanziert. Das Laboratorio Pablo Cassará war in Zusammenarbeit mit den anderen Autoren an der Gestaltung und Überwachung der Studie beteiligt.

Biotechnologisches Forschungsinstitut, Nationale Universität San Martín (UNSAM) – Nationaler Rat für wissenschaftliche und technische Forschung (CONICET), San Martín (1650), Buenos Aires, Argentinien

Karina A. Pasquevich, Lorena M. Coria, Agostina Demaría, Celeste Pueblas Castro, Laura Bruno, Lucas Saposnik, Diego Álvarez, Andrés C. Hernando Insua, Adrián Di María und Juliana Cassataro

Schule für Bio- und Nanotechnologien (EByN), Nationale Universität San Martín, San Martín (1650), Buenos Aires, Argentinien

Karina A. Pasquewitsch, Lorraine M. Coria, Augustine Demaria, Celeste Pueblas Castro, Laura Bruno, Lucas Saposnik, Diego Alvarez und Juliana Cassataro

Institut für biomedizinische Forschung zu Retroviren und AIDS, INBIRS-CONICET, Medizinische Fakultät UBA, Buenos Aires, Argentinien

Ana Ceballos, Bianca Mazzitelli, Melina Salvatori, Augusto Varese und Jorge Geffner

Pablo Cassará Foundation – Forschungs- und Entwicklungseinheit für Biopharmazeutika, Saladillo 2452 C1440FFX, Autonome Stadt Buenos Aires, Argentinien

Juan Manuel Rodriguez und Andrés C. Hernando Insua

Gesundheitsministerium der Provinz Buenos Aires, Buenos Aires, Argentinien

Soledad González & Veronica V. González Martínez

FP CLINICAL PHARMA, Autonome Stadt Buenos Aires, Buenos Aires, Argentinien

Ethel Feleder, Karina Halabe, Paul E. Perez Lera und Gustavo A. Yerino

Pablo Cassará Laboratory – Forschungs- und Entwicklungseinheit für Biopharmazeutika, Saladillo 2452 C1440FFX, Autonome Stadt Buenos Aires, Argentinien

Sabrina A. del Priore, Ingrid G. Kaufmann, Adrian Gongora, Augustin Moreno, Susana Cervellini, Blasco Martin, Esteban Ali, Romina Albarracin, Barsanti Bruno, Fernando Toneguzzo, Guillermina Sasso, Sebastian Stamer, Regina Cardoso, Alexander Chajet, Federico Montes de Goose, Julius C. Vega und John Flo

Nobeltri, Autonome Stadt Buenos Aires, Argentinien

Monica Lombardo

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JC, ML, JCV, FMO, JMR, JF, KAP und LMC haben die Studie konzipiert und gestaltet. KAP, LMC und JC haben das Manuskript geschrieben und bearbeitet. ML, FMO und JMR waren für die Projektverwaltung verantwortlich. JC, KAP, LMC, ML und JF haben auf die Daten zugegriffen, sie überprüft und analysiert und den Zwischenbericht erstellt. EF ist der wissenschaftliche Leiter des Studienstandorts und hat die Studie überwacht. GAY ist leitender Prüfer am Studienort. KH, GAY und PEPL waren für die Arbeit vor Ort verantwortlich, einschließlich der Rekrutierung, Nachverfolgung und Datenerfassung. BM, MS, AD, CPC, LS, LB führten Immunogenitätsexperimente durch. AC, AV, DA und JG trugen zur Durchführung und Analyse neutralisierender Antikörpertests bei. SG und VVGM stellten die Plasmaproben von Personen zur Verfügung, die mit zugelassenen Impfstoffen aufgefrischt wurden. JMR, JCV, FMO und LPC R&D sowie das CMC-Konsortium waren für Forschung und Entwicklung in den Bereichen Chemie, Herstellung und Kontrolle von Antigenen und Studienprodukten verantwortlich. JCV und FMO sorgten für die Aufsicht. ML war für die Gesamtüberwachung der Studie verantwortlich und überwachte den Versuch. Alle Autoren haben zur Dateninterpretation, Überprüfung und Bearbeitung dieses Manuskripts beigetragen. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Karina A. Pasquewitsch oder Juliana Cassataro.

JMR, LPC R&D und CMC Group, FMO, JCV sind Mitarbeiter des Laboratorio Pablo Cassará SRL, das den Impfstoff entwickelt und die Studie finanziert hat. ML und JF sind externe Berater und erhielten Honorare vom Laboratorio Pablo Cassará SRL. Alle anderen Autoren erklären, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Nature Communications dankt Brian Ward und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Eine Peer-Review-Datei ist verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Pasquevich, KA, Coria, LM, Ceballos, A. et al. Sicherheit und Immunogenität eines proteinadjuvantierten Impfstoffs auf Basis der SARS-CoV-2-Gamma-Variante RBD, der als Auffrischimpfung bei gesunden Erwachsenen eingesetzt wird. Nat Commun 14, 4551 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40272-3

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Eingegangen: 17. Februar 2023

Angenommen: 20. Juli 2023

Veröffentlicht: 28. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40272-3

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